Cela ne l’a pas empêché de se construire la bande de copains du lycée Pasteur Thierry Lhermitte, Christian Clavier, Gérard Jugnot. Pianiste de talent, il finit toutefois par rejoindre ensuite les comédiens de la troupe du Splendid, jouant avec succès des sketches de café-théâtre et des pièces qu’ils écrivent eux-mêmes.
La consécration populaire vient avec son personnage de Jean-Claude Dusse dans Les Bronzés en 1978. Un personnage culte dont il aura toutefois du mal à se défaire. Pourtant, il va réussir le challenge de s’imposer dans d’autres registres que celui du rire et devient aussi un réalisateur de talent avec Marche à l’ombre, succès en salles de l’année 1984.
Michel Blanc avait reçu en 1986 le prix d’interprétation masculine au Festival de Cannes pour la comédie noire Tenue de soirée, de Bertrand Blier, mais il a aussi été nommé quatre fois au César du meilleur acteur, deux fois pour des drames et deux fois pour des comédies dramatiques. Il avait été récompensé aux César pour L’Exercice de l’État en 2012.
En 2018, il avait repris sa caméra pour tourner la suite d’Embrassez qui vous voudrez, intitulée Voyez comme on danse. Ses dernières apparitions au cinéma remontent à 2023, dans Marie Line et son juge face à Louane ainsi que dans Les Petites Victoires au côté de Julia Piaton.